März 18, 2020

SARS-CoV 2 oder Covid-19: wie gefährlich ist es? Teil I

Die Frage, wie gefährlich das neue Coronovirus ist, das – mutmaßlich – eine schwere Atemwegserkrankung verursacht, ist keineswegs beantwortet. Immerhin wurde dieses Virus erst vor wenigen Wochen „entdeckt“. Wer jetzt einfache Antworten erwartet, sei gewarnt. Dies wird keine leichte Feierabendlektüre, sondern eine Reise in medizinische und epidemiologische Forschungswelten. Der Startpunkt ist ein Beitrag aus der New York Times vom 17.03.2020 (updated: 18.03.2020).

In diesem Beitrag zitieren die NYTimes-Redakteure Mark Landler und Stephen Castle den Editor-in-Chief der weltweit renommierten Fachzeitschrift The Lancet, Richard Horton, um die vielfach geäußerte Kritik an den (zu) „laxen“ Maßnahmen der britischen Regierung von Boris Johnson zur Abwendung eines massiven Outbreaks im Vereinigten Königreich (bzw. England) zu stützen. Die Aussage des renommierten Arztes und Chefredakteurs des Lancet lässt an Deutlichkeit nichts zu wünschen übrig (übersetzt durch den Autor):

„Ich kann nicht anders, als mich darüber zu ärgern, dass Politiker und sogar ‚Experten‘ fast zwei Monate gebraucht haben, um das Ausmaß der Gefahr durch SARS-CoV-2 zu verstehen“, sagte Richard Horton, Chefredakteur von Lancet, auf Twitter. „Diese Gefahren waren von Anfang an klar.“ (NYT v. 18.02.2020, Link s.o.)

Die beiden NYTimes-Redakteure beziehen sich dabei auf eine am 24.01.2020 in The Lancet zitierte Studie über Fälle aus Wuhan, der – bislang – am stärksten betroffenen Region der Welt. Gewissermaßen dem Epizentrum der Pandemie. Die Studie ist frei verfügbar im Netz und soll hier diskutiert werden. Ist der Verweis von Richard Horton auf diese Studie, die im Interview nicht explizit genannt, aber nach einigem Stöbern auf der Website des The Lancet schnell gefunden werden kann, gerechtfertigt? Ist in dieser Studie die „Gefahr“ von SARS-CoV-2 klar belegt?

Die Studie wurde von 29 Mediziner*innen aus zahlreichen Medizinischen Universitäten und Forschungslabors durchgeführt. Eine der auch im NYTimes-Artikel zitierte Hauptaussagen ist, dass „ein Drittel der Patienten“, die mit entsprechenden Symptomen in ein Krankenhaus eingeliefert wurden, auf die Intensivstationen verlegt werden mussten (Huang et al. 2020: 497, Summary). Dies soll die Möglichkeit einer bereits frühen Einschätzung der Schwere der Herausforderung von Covic-19 für das britische Gesundheitssystem, den National Health Services (NHS) unterstreichen. Unbestritten ist unter Expert*innen, dass der NHS aufgrund viefältiger Kürzungsmaßnahmen unter der Tory-Regentschaft seit 2010 massiv unterfinanziert ist. Eine neue Studie des Imperial College der University of London hat nun scheinbar den starrköpfigen Premier überzeugt. Diese innenpolitischen Aspekte interessieren an dieser Stelle nicht. Hier interessiert die wissenschaftliche Fundierung der oben gemachten Kernaussage der chinesischen Pionierstudie (die Autoren verweisen selbst darauf, dass zu Covid-19 in ihrer vorbereitenden Literatursuche keine Studie gefunden wurde; Huang et al. 2020: 498, Box). Wie kommen die 32 Prozent zustande, von der in der Studie (und der NYTimes) die Rede ist?

Zunächst ist festzustellen, dass die Studie sehr klein ist. Nur 41 Patient*innen mit akuter Lungenentzündung und laborbestätigtem Covid-19 wurden in diese (Kurz-)Kohortenstudie eingebaut. Von diesen 41 Patient*innen wurden 13 Patient*innen auf die Intensive Care Unit (ICU), die Intensivstationen verschiedener Krankenhäuser in Wuhan verlegt. Von diesen 13 intensiv betreuten Patient*innen sind 5 verstorben. Ein weiterer Todesfall ereignete sich außerhalb der ICUs. Die zu diesem Zeitpunkt und Ort berechenbare Letatlitätsrate beträgt: 6/41*100 = 14,6%. Die Studie hat weiter sehr viele andere klinische Parameter erhoben und ins Verhältnis zu den Patientengruppen in ICUs und außerhalb ICUs gesetzt. Doch diese Daten sind sehr kritisch zu bewerten: denn erstens ist die Studie für multivariate statistische Verfahren zu klein, was sich nicht nur an den nahezu durchgehenden nicht-signifikaten Ergebnissen zeigt, sondern auch dadurch, dass die Autoren der Studie im wichtigsten Teil solcher klinischen und epidemiologischen Studien, nämlich der Diskussion und Erörterung der Ergebnisse und Beschränkungen, diese Einschränkung selbst machen.

…with the limited number of cases, it is difficult to assess host risk factors for disease severity and mortality with multivariable-adjusted methods. This is a modest-sized case series of patients admitted to hospital; collection of standardised data for a larger cohort would help to further define the clinical presentation, natural history, and risk factors.“ (Huang et al. 2020: 504)

Antworten auf Fragen also, ob etwa bestimmte „Risikofaktoren“ ein besonderes Sterberisiko anzeigen, lassen sich aus dieser Studie somit nicht herauslesen. Dies gilt trotz der empirischen Erkenntnis, dass innerhalb dieser kleinen Gruppe (wiederum) 32 Prozent der Patient*innen wenigstens eine Komorbidität hatten (ICUs: 38 %, Non-ICUs: 29%, Verteilung nicht signifikant), wie z.B. Diabetes, Bluthochdruck oder kardiovasuläre Erkrankungen). Im weiteren Verlauf der Covid-19-Pandemie zeigten sich durchgehend große Zusammenhänge zwischen sog. „Risikopatienten“ mit chronischen Erkrankungen und erhöhter Sterblichkeit. Das ist aber kein Spezifikum von Covid-19, sondern gilt auch bei der Influenza-Grippe und anderen viralen Auslösern der Covid-19-zugeschriebenen Symptome (zu den Symptomen: Huang et al. 2020: 500, table 1).

Wie sieht es aber nun mit der Intensivpflegerate von 32 Prozent und der Letalitätsrate von 15 Prozent aus, auf die sich – nicht nur – Richard Horton – in seiner dramatischen Schlussfolgerung bezieht? Es ist hier bereits darauf hinzuweisen, dass natürlich weitere Studien durchgeführt wurden, die jedoch an dieser Stelle nicht berücksichtigt werden können (–> an anderer Stelle mehr). Auf diese Notwendigkeit weisen auch die Autoren der Pionierstudie hin (ebd.). Dennoch versetzen wir uns in das Gedankenexperiment, immerhin argumentiert Horton ja so, dass diese Studie bereits zeigen konnte, wie gefährlich und herausfordernd Covid-19 ist. Wie ist die Argumentation bzw. die Beweisführung der Autoren der chinesischen Pionierstudie?

Natürlich ist die Intensivpflegerate von 32 Prozent nicht zu beanstanden. Wenn ein Drittel aller Krankenhauseinweisungen auf den Intensivstationen behandelt und beatmet werden müssen, gerät nicht nur der NHS an seine Kapazitätsgrenzen (von Italien, welches gerade mal 5.100 Intensivbetten hat, wo in der Lombardei zu Beginn des März 2020 ganze 10 Prozent aller Fälle auf Intensivstationen behandelt weden mussten, ganz zu schweigen –> zur Situation in Italien bitte hier klicken).

Die entscheidende Frage jedoch ist mit dem scheinbar objektiven Hinweis auf die Intensivpflegerate nicht beantwortet, nämlich: handelt es sich wirklich um Covid-19-Fälle? Warum ist diese Frage wichtig? Nun, für eine Berechnung der Letalität, also der Gefährlichkeit eines neuen Virus ist es nötig, (i) Covid-19 eindeutig zu identifizieren und (ii) dies von anderen möglichen viralen bzw. bakteriellen Verursachungsfaktoren abzugrenzen (in der ärztlichen Praxis würde man hier von Differentialdiagnostik sprechen, nun jedoch auf molekularmedizinischer Grundlage). Diese auf den Blick häretische (und unverschämte, wie manche meinen könnten) Frage mag Irrationen aufwerfen; ich gebe sie allerdings hier nur wider, denn die Autoren der Studie formulieren eine entscheidende Begrenzung ihrer Studie, die im weiteren Verlauf dieser Erörterung noch genauer zu betrachten ist, in ähnlicher Weise:

„Our study has some limitations. First, for most of the 41 patients, the diagnosis was confirmed with lower respiratory tract specimens and no paired nasopharyngeal swabs were obtained to investigate the difference in the viral RNA detection rate between upper and lower respiratory tract specimens. Serological detection was not done to look for 2019-nCoV antibody rises in 18 patients with undetectable viral RNA.“ (Huang et al. 2020: 504)

Wer seinem/ihrem englischen Sprachverständnis nicht traut, hier die Übersetzung:

„Unsere Studie hat einige Einschränkungen. Zunächst wurde für die meisten der 41 Patienten die Diagnose mit Proben der unteren Atemwege bestätigt, und es wurden keine gepaarten Nasopharynxabstriche erhalten, um den Unterschied in der Nachweisrate der viralen RNA zwischen Proben der oberen und unteren Atemwege zu untersuchen. Bei 18 Patienten mit nicht nachweisbarer viraler RNA wurde kein serologischer Nachweis durchgeführt, um nach einem Anstieg des nCoV-Antikörpers 2019 zu suchen.“

An zahlreichen Stellen in der Studie wird von „laborbestätigten Diagnosen“ gesprochen (auch ich habe das so wiedergegeben). Was bedeutet daher diese zentrale Einschränkung ihrer empirischen Resultate? Nun der Sachverhalt, der sich in diesem Zitat (möglicherweise) auftut, ist so erschütternd, dass ich mich ernsthaft frage, ob er richtig sein kann. Aber zunächst eins nach dem anderen: die nominale Aussage dieses Zitats bedeutet, dass bei 18 Patient*innen dieser kleinen Kohorte von 41 Erkrankten ein Virus gendiagnostisch nicht entdeckt werden konnte. Heißt das etwa, dass 18 von 41 Patient*innen Covid-19 gar nicht hatten? Boom. Wenn diese Interpretation stimmen würde, gehörte die Studie, auf die sich Richard Horton und viele andere hoch renommierte Mediziner beziehen, in den Orkus des Forschungsmülls.

Gibt es eine Interpretation, die den Wert der Studie nicht völlig zerschlägt? Dazu muss man die Fallgenese(n) dieser Studie rekonstruieren. Am 31. Dezember 2019 wurden 59 Patient*innen zu einem zuständigen Krankenhaus transferiert, die vor dem Hintergrund des Anfang Dezember (01.12.2020) erstmalig aufgetretenen unerklärlichen Fällen von Lungenentzündung, welches am 12. Januar von der WHO als neuartiges Coronavirus (dann: Covid-19) identifiziert und benannt wurde, und als Verdachtsfälle aufgenommen wurden (Huang 2020 et al: 498; siehe auch die Mitteilung des chinesischen Seuchenamtes). Der erste Schritt war: Differentialdiagnostik:

„Since the cause was unknown at the onset of these emerging infections, the diagnosis of pneumonia of unknown cause in Wuhan was based on clinical characteristics, chest imaging, and the ruling out of common bacterial and viral pathogens that cause pneumonia.“ (Huang et al. 2020: 498)

[…]

„Initial investigations included a complete blood count, coagulation profile, and serum biochemical test (including renal and liver function, creatine kinase, lactate dehydro-genase, and electrolytes). Respiratory specimens, including nasal and pharyngeal swabs, bronchoalveolar lavage fluid,sputum, or bronchial aspirates were tested for common viruses, including influenza, avian influenza, respiratory syncytial virus, adenovirus, parainfluenza virus, SARS-CoV and MERS-CoV using real-time RT-PCR assays approved by the China Food and Drug Administration. Routine bacterial and fungal examinations were also performed. (Ebd.)

Respiratorischer Auswurf, Blut und Ausscheidungen (Stuhlgang) wurden danach von lokalen Gesundheitsbehörden an zentrale Labore versandt: NHC Key Laboratory of Systems Biology of Pathogens and Christophe Mérieux Laboratory, Beijing, China (ebd.: ). Die Ergebnisse dieser gendiagostischen Tests bestätigten:

„A novel coronavirus, which was named 2019-nCoV, was isolated then from lower respiratory tract specimen and a diagnostic test for this virus was developed soon after that. Of 59 suspected cases, 41 patients were confirmed to be infected with 2019-nCoV. The presence of 2019-nCoV in respiratory specimens was detected by next-generation sequencing or real-time RT-PCR methods.“ (Huang et al. 2020: 498)

Dieser neu entwickelte Test ist in der Lage, die spezifische Gensequenz von Covid-19 zu entdecken. Die aufgeworfene Frage, ob die Aussage, dass bei 18 Patient*innen keine virale RNA gefunden werden konnte, im Gegensatz steht zu der oft geäußerten Aussage, dass es sich bei den 41 Patient*innen um „labordiagnostisch“ bestätigte Covid-19-Fälle handelt, bleibt im Artikel leider darstellungsmäßig nebulös: Der Nachweis von viraler RNA ist durch RT-PCR Methoden möglich, die offenbar von den Studienautor*innen angewandt wurden. Insofern stehen das letzte Zitat und das oben auch ins Deutsche übertragene Zitat im eindeutigen Widerspruch. Wenn im Kontext beider Textstellen die RT-PCR Methode angewandt wurde, um RNA-Spuren des Covid-19-Gens im Plasma der Patient*innen nachzuweisen, liegt die Schlussfolgerung auf der Hand, dass meine Bestürzung eine reale Grundlage hat. Bei 18 von 41 Patient*innen war die RNA von Covid-19 (oder SARS-CoV-2) nicht nachweisbar. Wie können die Autor*innen aber dann an verschiedenen Stellen der Studie behaupten, dass bei den 41 Patient*innen labordiagnostisch Covid-19 festgestellt wurde (Huang et al. 2020: 497 [Summary], 498, 500 u. 501)? Die Antwort ist vermutlich, dass die labordiagnostische Bestätigung der Covid-19-Fälle ein Ausgangspunkt dieser Studie ist, in der mittels RT-PCR-Methoden versucht wurde, die Diagnose zu replizieren. Das ist zwar nicht explizit so formuliert, wird aber durch folgenden Satz in der Zusammenfassung nahegelegt:

„We prospectively collected and analysed data on patients with laboratory-confirmed 2019-nCoV infection by real-time RT-PCR and next-generation sequencing.“ (Huang et al. 2020: 497)

Wenn die im zentralen Seuchenlabor durchgeführten labordiagnostischen Untersuchungen von Covid-19 auf anderen Methoden zur RNA-Sequenzierung basieren würden, dann wäre der Widerspruch aufgelöst. Allerdings handelt es sich bei Covid-19-Viren und ähnlichen Coronaviren um RNA-Viren und die RT-PCR-Methoden sind die in beiden Fällen genutzte Methode. Es ist das Ziel dieser RT-PCR-Methoden RNA-Fragmente zu entdecken. Insofern bleibt der Widerspruch bestehen. Die 18 nicht durch RT-PCR-Methoden als mit Covic-19 infiziert identifizierten Patient*innen würden dann als ein Fehler des RT-PCR-Schnelltests verständlich werden. Das würde auch erklären, warum die Autor*innen auf eine serologische Nachuntersuchung verzichtet haben. Mittlerweile weiß man, dass es diese Anomalien der Nicht-Identifzierung von Covid-19 öfters gibt. Eine schwache Unsicherheit bleibt aber noch.

„Serological detection was not done to look for 2019-nCoV antibody rises in 18 patients with undetectable viral RNA.“ (Huang et al. 2020: 504)

Also, doch Entwarnung bzgl. der Falsch-Identifizierung durch die Studie? In gewisser Weise ja: es zeigt sich, dass RT-PCR-Schnelltests nicht geeignet sind, sicher Covid-19-infizierte Personen zu entdecken. Die problematische Sensitivität der RT-PCR-Schnelltests hat auch eine radiologische Validierungsstudie herausgefunden. Diese behauptet, dass die Lungenaufnahme mit CT-Scannern ein wesentlich höhere Sensitivität als RT-PCR-Methoden hinsichtlich der Identifikation von Covid-19 zeigen würde. Die Sensitivität – ein Schlüsselbegriff in der Testvalidierung – sagt aus, wieviel wirklich Erkrankte unter den von einem Test als positiv („also erkrankt“) ausgewiesenen Testpersonen sind. Laut der genannten Validierungs-Studie von Fang et al. (2020) liegt die Sensitivität von RT-PCR-Methoden bei 71 Prozent. D.h. fast 30 Prozent werden als falsch-negativ ausgewiesen. Was, so weiter eine Frage, ist dann das gemeinsame Dritte, anhand der die Sensitivitäswerte der beiden Methoden (CT-Scanner vs. RT-PCR) validiert wurden? Sollte also die Forschergruppe der Pionier-Studie identisch sein mit denjenigen Personen, die den Prozess der labordiagnostischen Bestätigung durchgeführt haben, indiziert der Widerspruch zwischen den beiden oben genannten Zitaten, dass da irgendwas nicht stimmen kann. Wurde nun der RT-PCR-Test bei beiden – sofern zwei Versuche der Identifzierung stattgefunden haben – Prozessen durchgeführt? Die Antwort muss an dieser Stelle offen bleiben.

In der Studie von Huang et al. (2020) zeigt sich die geringe Sensitivität der RT-PCR-Methode in 18 als falsch-negativ beschiedenen Fällen, also nicht als erkrankt – geht man von einem korrekten (zweiten) labordiagnostischen Verfahren aus – erkannt (es handelt sich also um falsch-negative Ergebnisse). D.h. die Sensitivität des hier angewandten Tests ist vermutlich äußerst dürftig. Mit anderen Worten, der RT-PCR-Test ist hochgradig ineffizient und die „Risikofaktoren“ nicht signifikant. Mit anderen Worten, die Studie, deren eigentliche, wenn auch nicht genannte Zielsetzung der Einsatz der RT-PCR-Methode war, ist insgesamt kritisch zu betrachten. Nicht überraschend hält das US-amerikanische Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in Atlanta daher diese Testmethode für ungeeignet zur Identifizierung von Covid-19. Nicht nur wegen vieler falsch-negativer Tests, sondern auch wegen einer praktisch folgenreichen „Übersensibilität“ des PCR-Tests ist dieser mittlerweile (Winter 2020/21) ins Gerede gekommen.

Aus einem 41-köpfigen Kohortenstüdchen so radikale Folgerungen abzuleiten, wie das der NYTimes-Artikel macht und auch Richard Horton indirekt suggeriert, ist folglich recht problematisch, wenn auch zuzugestehen ist, dass auch die Imperial College Studie eine Rolle spielt. Die Intensivpflegerate von 32 Prozent in der chinesischen Studie dürfte aufgrund der keinen Fallzahl ebenso wenig aussagekräftig sein wie die interessierenden Risikofaktoren. Dass sich diese chinesischen Raten im Vergleich mit der Hospitalisierung bei Influenza-Erkrankungen keineswegs so dramatisch darstellen, wenn auch durchaus erhöht, zeigte eine frühe RKI-Studie (Epidemiologisches Bulletin Nr. 14, März/April 2020).

Wie aber kommt die Sterblichkeit von 15 Prozent zustande? Zunächst ist es wiederum nur eine Studie – und aus einer Studie darf man keine „objektiven Ergebnisse“ ableiten. Das ist ein Grundprinzip der Epidemiologie und erst recht, wenn die Studienpopulation einer Kohortenstudie zu klein ist. Die Autor*innen der Studie mussten zudem eingestehen, wie sie in einer späteren Korrektur im The Lancet auf Kritik auch antworten, dass die unterstellte „mortality rate“ (epidemiologisch: Letalitätsrate) natürlich keine sei, weil der „Nenner“ sich ja nur auf schwere Fälle beziehe (im Krankenhaus (sog. Case Fatility Rate im Ggs. zur Infection Fatiliy Rate!). Um die Gefährlichkeit, also Letalität, von Covid-19 zu bewerten, bedarf es Analysen auf der Aggregatebene. Die chinesische Pionierstudie ist dafür nicht geeignet.

Ein letzter Punkt: in der Studie (Huang et al. 2020: 498f) wurden den meisten Patient*innen Cortikosteroide zur Behandlung von Lungenentzündungen gegeben, obwohl – wie in der Diskussion offenkundig wird – die WHO davor warnt (ebd.: 504) und ein systematischer Review der Cochrane Library sogar Hinweise, wenn auch keine evidenzstarken, auf eine erhöhte Sterblichkeit der begleitende Gabe von Cortikosteroiden bei influenzabedingten Lungenentzündungen findet und damit diese übliche Praxis auch kritisiert. Was für das Influenza-Virus gilt, könnte somit auch für Covid-19 gelten, denn Cortikosteroide sind zwar entzündungshemmend, reduzieren aber auch die Wirksamkeit des körpereigenen Immunsystems. Ob dieses Element für die erhöhten Sterblichkeit in der chinesischen Pionierstudie gilt, lässt sich nicht mit Gewissheit sagen. Eine solche notwendige Differenzierung, welche Patienten (verstorben, nicht-verstorben) diese Medikamentierung bekommen haben, lässt die Studie nicht zu. Aufgrund der kleinen Fallzahl wäre das Ergebnis vermutlich auch nicht signifikant. Insgesamt eine sehr kleine Studie, deren Bedeutung bestenfalls als Pionierstudie zu rechtfertigen ist. Die Frage nach der Gefährlichkeit von SARS-CoV-2 muss also auf andere Studien / Wege zurückgreifen.

Korrigierte Version v. 01.02.2021; korrigiert wurde ein wesentlicher Aspekt. Es wurde für die Bewertung der Studie in der ersten Version ein falscher Bezug von Sensitivität und falsch-positiven Ergebnissen hergestellt. Tatsächlich zeigt eine geringe Sensitivität einen hohen Anteil an falsch-negativen Ergebnissen an. Zu falsch-positiven Ergebnissen sagt die Studie nichts.

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